Esme nació en 1895, vivió en Columbus. Conoció a Carlisle Cullen por primera vez cuando tenía 16 años y se había roto una pierna trepando un árbol. Poco tiempo después Carlisle se mudó, pero nunca olvidó esa experiencia. Inicialmente quiso ir al oeste para convertirse en maestra, pero sus padres querían que se casara.

A los 22 años se casó con Charles Evenson, esperando agradar a sus padres y tener un matrimonio feliz, pero pronto se dio cuenta que su esposo no era lo que ella esperaba, y la maltrataba. Avisó a sus padres, mas éstos le advirtieron que debía ser una buena esposa y callar. Cuando descubrió que estaba embarazada huyó. Fue al norte a vivir con una prima segunda, para luego mudarse más al norte cuando sus padres se enteraron del lugar en el que se encontraba. Logró pasar desapercibida haciéndose pasar por una viuda de guerra más. En 1921 nació su hijo, pero murió unos días después.

Tras la muerte de su hijo, Esme no encontró razones para seguir con vida y trató de suicidarse saltando desde un acantilado, rompiéndose varios huesos. La dieron por muerta, fue trasladada a la morgue, aunque su corazón seguía latiendo. El doctor Cullen estaba trabajando en el área y reconoció en ella a la alegre y hermosa joven que había tratado 10 años atrás. Carlisle decidió convertirla en vampira porque ella estaba muriendo. Esme y Carlisle se casaron y se convirtieron en los "padres" de los Cullen.

Ella siempre aceptó a Bella como parte de su familia porque era la primera persona por la que Edward sentía algo especial, y ella quería mucho a Edward por ser el primero de su hijos adoptivos.